Determinantes de patogenicidad de Candida albicans (página 2)

TABLA 1:
Factores de virulencia de C. albicans.

(Tomado de Marsh y Martin5)

El paso a parasitismo de C. albicans parece no
estar ligado solamente al aumento de la densidad y a la
aparición de filamentos; los glicanos, principales
componentes de la pared celular, parecen igualmente intervenir
modificando su morfología. La colonización y la
infección candidiásica empieza obligatoriamente
como aquellas que han sido demostradas por las bacterias, por
una adherencia a las células
epiteliales de la superficie.1,12,13,14,15
Así como la presencia sobre la membrana
citoplasmática de receptores específicos
serían necesarios para la fijación y
penetración intracelular del hongo, el nombre de estos
receptores parece estar determinado genéticamente. La
adherencia de C. albicans es superior a la de las otras
especies de Candida y es aumentada por la existencia de
una lesión epitelial, por los carbohidratos
y por la disminución de la flora bacteriana
saprófita. Es de esta manera sin duda que todos los
productos
(antibióticos, enjuagues bucales, antisépticos) que
modifican la flora bacteriana favorecen a la Candidiasis
bucal.1

La pared celular de C. albicans es esencial para
su patogenicidad desde el momento en que ésta, es
requerida para su crecimiento, además de que le da rigidez
y protección a esta especie y es el lugar de contacto
entre la superficie del microorganismo
y el medio
ambiente. Diversos ligandos y receptores de la superficie
celular de C. albicans promueven la colonización a
los tejidos y a las
células hospederas. Una enzima proteolítica, la
Proteinasa Acido-Carboxílica asociada con la superficie
celular y con el medio ambiente
externo, es probablemente la responsable de la invasión de
C. albicans a los tejidos, la cual ocurre cuando el
microorganismo sufre una transformación morfológica
de levadura a forma filamentosa.16

Está claramente establecido que esta
conversión morfológica tiene gran importancia en el
establecimiento del proceso
infeccioso por parte de este
hongo.6,17

Adherencia de Candida albicans
a los tejidos bucales

La adherencia de C. albicans a las células
epiteliales bucales ha sido estudiada desde hace tiempo.18,19 En un estudio
realizado por King y colaboradores,20 donde
compararon la capacidad de adherencia de varias especies de
Candida a células epiteliales bucales y vaginales,
comprobaron que C. albicans se adhiere en mayor grado a la
superficie de estas células que las otras especies. Este
estudio reveló además que las otras especies de
Candida difieren marcadamente en su habilidad por
adherirse a las células epiteliales de la mucosa bucal y
vaginal. C. tropicalis se adhiere moderadamente, mientras
que C. parapsilosis, C. guillermondii, C. kruzei y C.
pseudotropicalis (kefyr) mostraron poca capacidad para
adherirse a dichas células.

Se ha podido demostrar que, la adherencia de C.
albicans a las células epiteliales bucales humanas
luego de 2 horas, fue significativamente mayor en presencia de
saliva humana que en solución salina buffer-fosfato, y
ésta, fue mayor a 37°C que a 25°C. Asimismo, el
incremento de la capacidad de adherencia de C. albicans en
presencia de saliva, parece estar asociada con la
germinación de las levaduras. De allí que de
acuerdo con los hallazgos de esta investigación, C. albicans se
adhiere mejor a las células epiteliales bucales humanas si
el tubo germinal está
presente.21

Por su parte, Calderone y Braun16
hacen referencia en relación con la continuidad de algunas
investigaciones con la finalidad de identificar
diversos compuestos que permiten la unión de este hongo
con células epiteliales, plaquetas de fibrina,
células endoteliales y materiales
plásticos.
Algunas generalidades han surgido como consecuencia de estos
estudios, a saber:

1) Existe una cierta jerarquía entre las
distintas especies del Género
Candida con respecto a las especies más virulentas
como son C. albicans y C. tropicalis, las cuales se
adhieren a las células hospederas in vitro en mayor
grado que aquellas especies relativamente poco virulentas como
C. krusei y C. guillermondi.

2) El medio donde ocurre el crecimiento, afecta
profundamente la extensión de la adherencia in
vitro de C. albicans tanto a las células
epiteliales como a las superficies plásticas.

3) Aquellas cepas que reducen su habilidad para
adherirse a diversas células in vitro
también reducen su habilidad para causar infección
in vivo en modelos
animales.

4) El aumento de la adherencia in vitro
está directamente relacionado con el aumento de la
síntesis de una capa fibrilar que en cierto
modo es comparable con las adhesinas de las fimbrias
bacterianas.

5) Las formas filamentosas del hongo se adhieren en
mayor grado a diversos sustratos que las formas de
levadura.

6) Existen evidencias
suficientes como para puntualizar que la adhesina principal de
C. albicans es una Manoproteína que conforma una
capa de fibrillas (dicha capa está constituida
aproximadamente por 85% de carbohidratos, principalmente manosa),
y cuya síntesis se incrementa en medios que
contienen altas concentraciones de galactosa o sacarosa a 37°
C.

Pendrak y Klotz7 hacen referencia a
otros mecanismos a través de los cuales C. albicans
se adhiere a las células epiteliales de la cavidad bucal.
Uno de estos mecanismos es a través de residuos de Fucosil
localizados en la superficie de la célula
hospedera. Esta adherencia puede ser inhibida por una L-Fucosa de
origen exógeno.

También señalan estos autores que la
agregación de microorganismos mediada por
glicoproteínas puede aumentar su capacidad de adherirse a
los tejidos bucales. Una de estas glicoproteínas
proveniente de la pared celular de C. albicans, permite la
unión de esta especie al Colágeno Tipo
I.

Refieren además estos mismos autores que C.
albicans posee una adhesina de naturaleza
proteica denominada iC3b, que permite la adherencia del hongo al
fragmento del complemento iC3b que cubre los eritrocitos. Otra
manera de como C. albicans puede adherirse a las
células epiteliales es a través de la Fibronectina.
La Fibronectina es una glicoproteína que se encuentra en
el plasma sanguíneo y en el tejido intersticial y a la
cual se adhieren gran cantidad de microorganismos. Desde hace
tiempo se tiene conocimiento
que Candida tiene afinidad por la Fibronectina.

En un estudio reciente, se destaca el hecho de que C.
albicans posee dos receptores con alta y baja afinidad para
Fibronectina. Estos receptores pueden funcionar como adhesinas
que permiten la unión de la Fibronectina del plasma
sanguíneo, así como de los péptidos
derivados de la Fibronectina.22

Está claramente demostrado que de las enzimas
extracelulares sintetizadas por C. albicans, las
proteinasas ácidas son las más conocidas que
cumplen funciones como
adhesinas. Estas enzimas han sido identificadas en diversos
tejidos infectados por el hongo y constituyen como tal, un
importante factor de virulencia del mismo. Las proteinasas
ácidas han sido localizadas en la capa más externa
de la pared celular de C. albicans a través del
microscopio
inmunoelectrónico, se activan en zonas donde hay valores bajos
de pH y son
inhibidas por la Pepstatina A.7

Se ha comprobado que células de levadura de C.
albicans adheridas al acrílico de las
prótesis
dentales, crecen en mayor grado en medios suplementados con altas
concentraciones de glucosa,
galactosa, sacarosa o maltosa que en medios con bajas
concentraciones de glucosa. Esta observación tiene gran relevancia, si se
toma en consideración el hecho de que las dietas ricas en
carbohidratos predispone a los individuos a infecciones por
Candida en cavidad bucal. También se ha podido
comprobar que C. albicans posee una mayor virulencia
cuando crece en medios que contienen galactosa que cuando crece
en medios que contienen glucosa.14,
23

En otro trabajo
reciente, se ha demostrado que después que ocurre la
adherencia de C. albicans a los tejidos, este
microorganismo sintetiza nuevas proteínas
de superficie, las cuales van acompañadas por la
fosforilación de la tirosina de algunas de
estas.24

Además de las uniones específicas
"célula-célula", otro aspecto
importante en la patogenicidad de C. albicans puede ser su
afinidad no específica para unirse a las resinas
acrílicas y a otros componentes
plásticos.25

Adherencia de Candida albicans
al acrílico de las prótesis dentales

La capacidad de C. albicans de adherirse y
colonizar la superficie de acrílico de las dentaduras, es
un factor importante en la patogénesis de la Estomatitis
Sub-Protésica (E.S.P.). Sin embargo, estudios de
microscopía electrónica y de cultivos han demostrado
que la placa dental que se forma tanto en pacientes sanos como en
pacientes con alteraciones patológicas está
conformada por grandes cantidades de bacterias. Estas, en
conjunto con C. albicans juegan un papel importante en la
etiología de la E.S.P.25,26,27,28. Por
otra parte, se ha afirmado que la adherencia por parte de
Candida a la superficie de acrílico de las
dentaduras, constituye el primer paso en la patogénesis de
la E.S.P. asociada a este hongo.29

Se ha podido demostrar que los tubos germinales de C.
albicans producen en su superficie una capa adicional de
fibrillas, la cual es responsable del incremento de la adherencia
de este microorganismo a las superficies
plásticas.30

En un estudio realizado "in vitro", se ha
demostrado que la adherencia de C. albicans a la
superficie de acrílico de las prótesis dentales,
puede llevarse a cabo mediante interacciones
célula-célula con Streptococcus mutans en
presencia de glucosa y sacarosa, observándose una
coagregación entre ambas especies a través del
microscopio electrónico de barrido en presencia de
sacarosa. No se observó coagregación entre ambos
microorganismos en presencia de
glucosa.31

Cabe destacar además, que la adhesión de
C. albicans a la superficie de acrílico no fue
interrumpida por la presencia de la Glucosil-transferasa
sintetizada por S. mutans.

En un estudio realizado por Vasilas y
colaboradores,32 se comprobó que la
saliva completa estimulada que cubre la superficie de
acrílico de las dentaduras, incrementaba
significativamente la capacidad de adherencia por parte de una
cepa de C. albicans (613p) sobre la misma, en
comparación con la capacidad de adherencia al
acrílico por parte de esta cepa sin la presencia de
saliva. Adicionalmente, una capa de saliva proveniente de las
glándulas parótidas incrementaba significativamente
la unión de la cepa antes mencionada sobre el
acrílico de las dentaduras, al compararla con saliva
proveniente de las glándulas submandibulares y
sublinguales.

Una investigación realizada por Edgerton y
colaboradores33 determinó que la saliva
producida por las glándulas salivales sub-mandibulares,
sub-maxilares y sub-linguales humanas, formaba una
película adquirida sobre la superficie de la
prótesis dentales, favoreciendo la adherencia de C.
albicans a la superficie de acrílico
(polimetilmetacrilato) de las mismas. Estos investigadores
identificaron en la saliva, dos glicoproteínas del tipo
mucinas (una de alto peso molecular, denominada MG1 y la otra de
bajo peso molecular, denominada MG2), y sugirieron que las
mucinas servían de receptores a ciertas adhesinas del
hongo. Demostraron además que dicha adherencia
podía ser inhibida por la acción
de proteasas y glucosidasas. La inhibición de la
adherencia también podía suscitarse si se incubaba
previamente al hongo en medios que contenian manosa o
galactosa.

Recientemente, Radford y
colaboradores,34 realizaron un estudio "in
vitro" para determinar la adherencia de C. albicans a
diversas superficies de los materiales de base de las dentaduras,
así como para observar el efecto de la película
salival en la adherencia del hongo a estas superficies. Los
resultados de este estudio demostraron que, C. albicans se
adhiere en mayor grado a las superficies rugosas que a las
superficies lisas de los materiales de base de las dentaduras.
Sin embargo, contrario a lo expresado por Vasilas y
colaboradores32 y Edgerton y
colaboradores,33 estos investigadores
demostraron que la presencia de la saliva reduce la capacidad por
parte de este microorganismo de adherirse a dichas
superficies.

Se ha podido demostrar "in vitro" que, la
capacidad de adherencia por parte de C. albicans sobre la
superficie de acrílico de las prótesis dentales,
disminuía significativamente en presencia de
Porphyromonas gingivalis.35

Otras investigaciones han revelado que las levaduras de
C. albicans que crecen en medios líquidos que
contienen galactosa, sacarosa o glucosa producen un material
denominado Polímero Extracelular (P.E.). Las levaduras que
crecen en medios que contienen galactosa, producen mayores
cantidades de P.E. que las que crecen en medios que contienen
sacarosa o glucosa. Este polímero está compuesto
aproximadamente por 65 a 82% de carbohidratos (principalmente
manosa), 7% de proteínas, 0,5% de fósforo y 1,5% de
glucosamina.36,37

También se ha comprobado que el P.E. sintetizado
por levaduras de C. albicans aumenta la habilidad de estas
de adherirse al acrílico de las prótesis dentales,
incrementándose aún más esta actividad en la
cavidad bucal en presencia de
carbohidratos.36,37

Por otra parte, la capacidad que poseen ciertas enzimas
de remover a C. albicans de la superficie de
acrílico de las dentaduras, fue evaluada por Tamamoto y
colaboradores.38 Estos investigadores
comprobaron que las enzimas que producen lisis de las levaduras,
como Glucanasa b
-1,3 (Zimolasa) y las enzimas proteolíticas como
Pronasa P, Alcalasa, Esperasa y Papaína, removían a
C. albicans con efectividad de la superficie de las
dentaduras, en tanto que enzimas como Amilasa (Glucanasa
a -1,4), Dextranasa
(Glucanasa a
-1,6) y Glucosidasa no eran capaces de remover al hongo.
Los resultados del estudio permiten sugerir, de acuerdo a lo
expresado por estos investigadores que, C. albicans se une
a las superficie de acrílico de las dentaduras a
través de proteínas, contrario a lo expresado por
Mc Courtie y Douglas23 y Samaranayake y Mac
Fairlane,39 quienes afirman que la unión
de este microorganismo a la superficie acrílica de las
dentaduras es a través de carbohidratos.

Efecto de los materiales
acondicionadores de tejidos sobre Candida albicans

Se ha demostrado que la capacidad de adherencia de C.
albicans a la superficie de los materiales acondicionadores
de tejido colocados en las prótesis dentales, era menor
que su capacidad de adherirse a la superficie de acrílico
de las mismas. Se ha sugerido que entre las posibles causas que
generan la disminución de la adherencia sobre la
superficie de los materiales acondicionadores de tejido
están: el tipo de material en sí, variaciones que
se susciten en la superficie celular de C. albicans,
así como la cantidad y tipo de saliva presente en la
cavidad bucal.40

No obstante, se ha sugerido recientemente que el
cambio que se
produce en los materiales acondicionadores de tejido debido a la
acción del tiempo, en conjunto con los fluidos
biológicos del hospedero, particularmente suero, promueven
el crecimiento de levaduras de C. albicans sobre los
mismos.41

También se ha demostrado en otro estudio de data
reciente42 que el ácido
undecilénico, incorporado a los materiales
acondicionadores de tejidos empleados frecuentemente en el
tratamiento de la E.S.P., inhibe la transformación de
C. albicans de la forma de levadura a la forma de hifa, lo
cual resulta muy importante, más aún si se toma en
consideración, tal y como lo señalan Pendrak y
Klotz7 que las formas filamentosas (miceliales)
del hongo son más virulentas que las formas de
levadura.

INHIBICIÓN DE LA ADHERENCIA DE Candida
albicans SOBRE LOS TEJIDOS BUCALES Y SOBRE LA SUPERFICIE DE
ACRÍLICO DE LAS PRÓTESIS DENTALES.

Se está investigando insistentemente en la
búsqueda de diversos agentes que permitan bloquear el
proceso de adherencia de C. albicans a los tejidos y a la
superficie de acrílico de las prótesis dentales,
con la posibilidad de que se origine una infección. Entre
algunos de estos agentes se encuentran la Quitina (N-Acetil
Glucosamina)43 y la Pepstatina que actúa
como inhibidor enzimático, probablemente de la proteinasa
Acido Carboxílica asociada con la superficie
celular.7

Por otra parte, se ha demostrado que luego de la
exposición "in vitro" de
células epiteliales de la cavidad bucal con Gluconato de
Clorhexidina por 1 minuto, así como con enjuagues bucales
"in vivo", se reduce significativamente la capacidad de
adherencia de Candida a estas células, tanto en
pacientes diabéticos como en pacientes no
diabéticos.44

También se ha demostrado recientemente que, la
exposición de C. albicans ante diversos agentes
antimicóticos tales como Nistatina, Anfotericina B,
5-Fluorocitosina, Ketoconazol y Fluconazol por 1 hora, reduce
significativamente la capacidad de adherencia por parte de esta
especie a las superficies de acrílico de las
prótesis dentales.29

Otros compuestos que intervienen
en la virulencia por parte de Candida albicans

Es importante destacar que las hifas y pseudohifas de
C. albicans están cubiertas con anticuerpos
sensibilizados de eritrocitos de carnero conjugados con el
producto de
conversión de la fracción C3 del complemento,
denominado C3d. Las levaduras también están
cubiertas con este producto, pero la expresión como tal es
menor.16

Se ha podido aislar una proteína unida a la
fracción C3d del complemento que actúa como
receptor-ligando de C. albicans, la cual está
compuesta por diversos aminoácidos, siendo los
predominantes Glicina y Glutamina-Acido Glutámico. Esta
actividad por parte de la mencionada especie de ligar componentes
del complemento a su superficie, permite inactivar la cascada del
complemento. Además señalan que esta
proteína juega un papel importante en la virulencia del
microorganismo.16

Otros receptores-ligandos que se han identificado en
C. albicans son proteinas unidas a la
Fibronectina,18 al
Fibrinógeno45 y a la
Laminina.46

Se han identificado diversos receptores para C.
albicans que se encuentran en la superficie de las
células epiteliales de la cavidad bucal. Estos receptores
son glicoproteínas y reconocen las lectinas que se ubican
en la superficie del hongo37.

La actividad proteolítica extracelular por parte
de la Aspartil-Proteinasa y su asociación con la
virulencia de C. albicans ha sido verificada por algunos
investigadores.47,48,49 Sugieren estos mismos
investigadores que la enzima puede tener función
proteolítica, favoreciendo la capacidad del microorganismo
de colonizar los tejidos del hospedero y por lo tanto su
destrucción.

Se ha estudiado el papel que juega la
Aspartil-Proteinasa sintetizada por C. albicans en la
invasión del epitelio bucal en humanos. Las blastosporas
del hongo se adhieren al epitelio y por espacio de 4 horas pueden
observarse los tubos germinales penetrando la superficie del
mismo, manifestándose en ese período de tiempo la
actividad proteolítica de la enzima sobre el tejido
invadido, ya que ésta se localiza en la superficie de las
blastosporas y de los tubos germinales del
microorganismo.49

La actividad proteolítica de la
Aspartil-Proteinasa sobre las células epiteliales
invadidas por C. albicans puede ser inhibida por la
Proteinasa inhibidora de la Pepstatina. Esta proteinasa
también puede inhibir el crecimiento del
hongo.16

Otras especies pertenecientes al Género
Candida, incluyendo C. tropicalis y C.
parapsilosis sintetizan proteinasas.50 La
proteinasa producida por C. tropicalis es similar a la
producida por C. albicans y se sintetizan durante la
infección a los fagocitos, en cambio, la producida por
C. parapsilosis tiene un peso molecular ligeramente menor
y no se sintetiza cuando ocurre dicha infección. Por lo
tanto, la carencia de la producción de la enzima por parte de C.
parapsilosis puede estar relacionada con la reducción
de su capacidad de virulencia.

Se ha reportado la producción de coagulasa por
parte de C. albicans.51 Posteriormente
se demostró que la colagenasa producida por esta especie,
hidrolizaba y degradaba las fibras de colágeno de la
dentina.52

C. albicans también sintetiza Fosfolipasa
(que hidroliza fosfoglicéridos) y Lisofosfolipasa (que
hidroliza lisofosfoglicéridos). Existen varios tipos de
Fosfolipasa (A,B y C) y ya ha sido reportada la presencia de
Lisofosfolipasa Transacilasa en esta especie. Estas enzimas al
ser hidrolíticas, permiten destruir o alterar componentes
de la membrana celular, trayendo como consecuencia la
disfunción de la misma. Debido a que las membranas
celulares están constituidas principalmente por lípidos y
proteínas, se concluye que estos elementos, se constituyen
en blancos de ataque de estas
enzimas.53

Se le ha atribuido relativa importancia a la presencia
de fosfolipasa y lisofosfolipasa en Candida. Por una
parte, ellas están relacionadas con el control del
crecimiento de la levadura y remodelado de la membrana celular
parasitada; por otra parte, estas enzimas se relacionan con el
mecanismo de invasión tisular del huésped. Se ha
sugerido que la contribución más importante radica
en la relación de estas enzimas con la patogenicidad,
más que con el control del
crecimiento.54

Se ha reportado que los ácidos
producidos por C. albicans son: Acetato, Piruvato, Formato
y Propionato, los cuales contribuyen a la citotoxicidad directa
por parte de esta especie. 55,56

Por otra parte, es bien conocido el hecho de que la
disminución de pH causada por los ácidos producidos
por Candida, activa las proteinasas ácidas,
fosfolipasas y colagenasas, las cuales provocan daño
tisular y subsecuente invasión a los tejidos por parte del
hongo, además de facilitar su adherencia a los
mismos.57 Más recientemente, se ha
demostrado la actividad de secreción de proteinasas
ácidas por parte de C. albicans, siendo
ésta, un factor importante en la patogénesis de la
E.S.P.58

Las enzimas extracelulares sintetizadas por C.
albicans, en conjunto con toxinas extracelulares similares a
glicoproteínas y la presencia de diversos metabolitos
ácidos pueden contribuir también a la
inhibición de la fagocitosis, del complemento y del
sistema inmune.
C. albicans puede sintetizar nitrosaminas a partir de la
saliva, las cuales pueden tener importancia en la Candidiasis
Crónica Hiperplásica , ya que son conocidas como
cancerígenos.5

Asimismo, los micelios de C. albicans pueden en
ciertas ocasiones penetrar los tejidos bucales, pero solamente
penetran las dos capas superficiales del epitelio (la capa de
queratina y la capa granular), y jamás penetran el espesor
completo del mismo. Se dice que esta penetración puede ser
con la finalidad de obtener nutrientes o bien para evitar que los
micelios sean removidos debido a la descamación de las
células epiteliales.5

Aún cuando se sabe que la penetración de
las hifas de Candida en la superficie de las
células epiteliales bucales, vaginales y de la epidermis
de la piel
constituye como tal el hallazgo histopatológico más
usual y consistente en las infecciones superficiales producidas
por este microorganismo,6 experimentos
realizados anteriormente por Ray y
Payne,59  indicaron que la
formación de hifas no es una propiedad
obligatoria para la invasión celular por parte de C.
albicans.

Experimentos recientes realizados "in vitro", han
revelado que las hifas de C. albicans tienen la propiedad
de sensibilidad por contacto o tigmotropismo. En cortes
histopatológicos de tejidos infectados por esta especie,
lo más frecuentemente observado es que las hifas se
encuentren distribuidas al azar. Sin embargo, algunas veces en la
capa de queratina del epitelio bucal, las hifas están
distribuidas en patrones bien sea a lo largo o perpendiculares al
estrato de queratinocitos, aunque dichos patrones no son
consistentes como el de algunas especies de hongos (plantas)
patógenos que siempre crecen en planos paralelos o
perpendiculares a los límites de
las células hospederas.6

Conclusión

Es de hacer notar que una vez que ocurre la adherencia
de C. albicans a los tejidos, ocurren una serie de
interacciones entre las células fúngicas y los
tejidos del hospedero. Estos eventos
post-adherencia pueden ser más críticos para el
balance entre salud y enfermedad. C.
albicans es capaz de adoptar diversas formas que constituyen
indudablemente variaciones que surgen como consecuencia de su
adaptación al medio donde se encuentra.

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Publicación original. Acta
odontol. venez, jun. 2002, vol.40, no.2, p.185-192. ISSN
0001-6365.
Reproducción autorizada por: Acta
Odontológica Venezolana,
fundacta[arroba]actaodontologica.com

Germán Pardi –
Profesor
Asociado. Jefe del Departamento de Ciencias
Básicas II. Facultad de Odontología,
U.C.V.